HISTORIA DEL MEDICAMENTO

 

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Martes Diciembre 12, 2017

Autor:Félix Castañón 

 

laudano de sydenhamEl opio se considera una de las sustancias psicoactivas más antiguas y parece que hay vestigios de su uso medicinal en el periodo sumerio, 3.000 años a. de C. Existen, asimismo, tablas asirias del siglo VII a. de C., que  describen el método para colectar el opio, método que no ha variado hasta nuestros días.

El opio es el jugo condensado que mana de las incisiones practicadas en la superficie externa de las cápsulas del papaver somniferum (adormidera), cuando todavía están verdes. Algunos días después de la caída de los pétalos, cuando las cápsulas tienen cerca de 3,5 centímetros de diámetro se practican, hacia el caer de la tarde, las incisiones que deben ser superficiales y no interesar más que a la superficie  externa. El latex, blanco y lechoso, que se vierte durante la noche, se condensa en forma de lágrimas y se recoge por la mañana del día siguiente con la hoja de un cuchillo bañado en agua. El jugo recogido se reúne en masas, a las que se da el nombre de panes y se les envuelve en hojas de adormidera. Al secarse se convierte en una resina pegajosa marrón. De esta resina se obtiene el opio en bruto; al dejar secar este durante más tiempo se convierte en una piedra más oscura y cristalina, pierde agua y gana en potencia debido a la concentración de sus alcaloides. Los principales centros de exportación eran Egipto, Constantinopla y Esmirna. El opio de Esmirna se consideraba que era el de más calidad porque era el más rico en principios activos, como la morfina (contenía el 13,15%) y además ésta se ponía blanca con más facilidad y cristalizaba mejor y su extracto conserva un olor viroso más penetrante que los otros dos. En el polo opuesto estaba el opio de Egipto  cuyo contenido en morfina era el más pequeño.

Los componentes más importantes del opio son los alcaloides y principalmente la morfina (10-12 por 100), la narcotina (2-4 por 100), la codeína (1 por 100), la papaverina (1 por 100), la tebaína (1 por 100), la narceína, la laudanina, la laudanosina, la meconidina, la protopina, la readina, la criptoquina, etc., en conjunto el opio contiene 20 alcaloides, pero la mayoría de ellos están en pequeñas proporciones. El opio contiene también un gran número de ácidos, y entre ellos debe mencionarse el ácido mecónico (5 por 100), característico del opio, el ácido láctico, el ácido acético,  el ácido fosfórico y el ácido sulfúrico. Se encuentran además en el opio substancias orgánicas, es decir, substancias proteicas, grasas, vestigios de azúcar, cera, resina y substancias minerales, como sales de calcio y de magnesio. La morfina no es sólo el principio activo más importante del opio, sino el principio a que se deben esencialmente las propiedades biológicas y terapéuticas de éste, si bien otros alcaloides como  los del grupo isoquinolina (papaverina, narcotina, narceína), considerados individualmente pueden llegar a tener efectos antagonistas en diferentes órganos y tejidos sobre ella y sobre los alcaloides del grupo fenantreno, al que pertenece, como la codeína o la tebaína, aparte del sistema nervioso central, sobre órganos y tejidos especiales. Es por ello que parecía demostrado que los efectos de cada alcaloide prescritos por separado, no eran  los mismos que prescribiéndolos  juntos.  La morfina merece un capítulo aparte que pronto escribiré.

El primer fármaco conocido a base de opio, se remonta al  siglo III a. de C. en un preparado que podía llegar a contener más de 70 substancias distintas de origen vegetal, mineral o animal, y en ocasiones carne de víbora, denominado Triaca o Theriaca (de ther, animal ponzoñoso y akeome, yo curo), que parece provenir de Alejandría y que gozó de popularidad en la Edad Media. Se usaba originalmente como antídoto contra venenos, incluyendo los derivados de mordeduras de animales. La Triaca se consideró una panacea universal utilizándose posteriormente como medicamento contra numerosas enfermedades  durante muchos siglos, hasta que desapareció de las farmacopeas europeas progresivamente entre finales del s. XVIII y principios del s. XX. Desde aquél entonces a nuestros días la fórmula ha sido modificada en múltiples ocasiones siendo las más conocidas la de Andrómaco o “triaca magna” (s.I), la de Galeno o “la gran triaca” (s.II), el “antidotarium Nicolai” Italia (s.XI), que es la que figura en casi todas las farmacopeas del s.XVI., o el “Tratado de la teriaca” de Arabia (s.XII). Finalmente, la reformada por la Facultad de París e incluida en el Codex a principios del s.XIX.

Centrándonos en la época que nos ocupa, s.XIX y XX, ya en 1807 se dudaba de este polifármaco y de su eficacia: “La triaca electuario ha sido una de aquellas preparaciones misteriosas á que se le han atribuido innumerables virtudes, considerándolas, sobre todo, como un contraveneno ó antídoto universal; pero consistiendo toda su eficacia en el opio que contiene, debe ser su acción relativa á las propiedades que asignamos a este medicamento. Así, a solo este principio, deben referirse los decantados efectos de la triaca en la peste, en la gota y en otras enfermedades. Son incalculables los daños que deben haber resultado de tenerla por un contraveneno universal, pues en los casos de envenenamiento de opio es claro que aumentaría el mal en vez de destruirle”. (1)

En 1821, Baumé y otros dudaban de la eficacia de la mayoría de los componentes de la triaca y así  se describía en los libros de la época : “Uno de los remedios más antiguos de la farmacia. Se cree que fue su inventor Andrómaco de Creta, primer médico del emperador Nerón; pero algunos autores piensan que no hizo más que imitar el antídoto de Mithridates, cuya receta había sido llevada a Roma por Pompeyo mucho tiempo antes. La triaca es una mezcla caprichosa de una multitud de drogas dotadas de propiedades diferentes. Esta fórmula ha recibido muchas modificaciones hasta llegar á nosotros  y la del Codex de París es muy diferente a ella. Baumé propuso reformarla, reduciendo a veinte y siete sustancias  las sesenta y tres que contiene; pero la facultad de París, en su última edición del Codex, ha aumentado el número de las drogas hasta 72, dando al compuesto el nombre de Electuario Opiado Polifármaco”. (2)

Pero fue William Heberden, médico inglés, en 1745, el primero en escribir abiertamente sobre la inutilidad de la mayoría de los componentes de la triaca en el tratado “Antitheriaka: Essay on Mithridatium and Theriaca” provocando la exclusión de las triacas de la farmacopea londinense al año siguiente. A mediados del s.XIX desaparece la triaca Veneciana y a principios del s.XX desaparece de la farmacopea española.

Descripción del opio de principios del s.XIX: “El opio es una sustancia gomosa, resinosa, de color pardo roxizo, de un olor muy viroso y de un sabor al principio mantecoso y amargo, y después acre y estimulante. Se trae de la Arabia y del Egipto, aunque la avaricia ha procurado falsificarle de mil modos, mezclando con él el zumo de otras plantas narcóticas; pero el bueno y legítimo se distingue por ser ligero, homogéneo, sin tener en su interior ninguna impureza por el color leonado obscuro, por ser sumamente amargo, y que al romperlo hace quiebras lustrosas, da un olor fuerte y al quemarle da una llama viva y denegrida; algunos añaden á estas qualidades  la de disolverse fácilmente y formar una tintura roxiza”. (3)

Y unos años más tarde, hacia 1845, Nysten lo describía así: "Opiommekonion de los griegos; de opos, jugo líquido; jugo espesado de las cápsulas de adormidera somnifera, "papaver somniferum", que viene de Turquía y de Persia en pedazos redondos o aplastados, rojizos al exterior, de peso de una libra  a libra y media, envueltos en restos vegetales y en cuya superficie se encuentran con frecuencia semillas de un rumex. Esta sustancia es sólida, de un moreno negruzco, de un color nauseabundo y un sabor muy amargo. Se conocen tres especies: la primera en lágrimas, que se obtiene por incisiones hechas en las cápsulas de la adormidera; la segunda, o el opio tabaico, que se prepara evaporando el jugo de estas cápsulas hasta consistencia sólida; por último, la tercera o el meconio que se extrae de estas mismas cápsulas y aun de su bagazo después de haber sacado el jugo. El opio del comercio es una mezcla de la primera y de la última clase, y quizás de las tres: así llega de las Indias y de Smirna, pero casi siempre es de una calidad inferior. El análisis ha indicado ya en el opio un gran número de principios diferentes: la morfina, combinada a la vez con el ácido mecónico y el ácido sulfúrico; la codeína también en estado meconato ácido; la narcotina, la narceina, la meconina, el principio cristalizable obtenido por Dublanc, la paramorfina y la pseudomorfina, el ácido mecónico, un aceite graso, caouthchouc, resina y albúmina, goma y basorina,leñoso y sales de potasa, de cal, etc. La forma que más se aproxima al opio natural es el extracto de opio o más bien el opio purificado de Lemery, que se obtiene tratando sucesivamente por el agua y el alcohol el opio escogido y reuniendo los dos productos en uno solo, que contiene todos los principios del opio separados de las impurezas con que están mezclados". (4)

Fue en el siglo XVI cuando el opio adquirió importancia terapéutica en Europa, gracias de los viajes del médico y alquimista suizo Paracelso, que difundió su uso, bautizándolo como la “piedra de la inmortalidad”, fue también el primero en crear unas píldoras que llamó láudano (del latin, laudable, alabable), hechas con opio y otros alcaloides como la belladona, la mandrágora, el beleño, además de polvos de oro, almizcle, ámbar y perlas sin estrenar molidas, entre otros, en una base de alcohol, en su caso, brandy. No obstante, acerca de la exactitud de su fórmula no podemos hablar ya que siempre la guardó en secreto.

El láudano era recetado para absolutamente todo, era la panacea de todas las dolencias, algo así como la aspirina de su tiempo. Se lo usaba para combatir desde un dolor de muelas hasta los dolores producidos por el cáncer y otras enfermedades terminales, pasando por gripe, diarreas, tuberculosis y toda dolencia imaginable. En realidad las virtudes del láudano recaían sobre las propiedades sedantes del opio, ya que aplacaban los dolores y le permitían al paciente poder sobrellevar la enfermedad. Paracelso obtuvo un gran renombre gracias a su secreto preparado “curalotodo”, por el que cobraba grandes sumas de dinero para dispensarlo, aduciendo que llevaba polvo de oro y perlas nuevas molidas y otras materias muy caras. No obstante fue muy criticado por sus colegas, entre ellos Senerto del que traduciré un texto sobre Paracelso: “Por usar de dicho medicamento Benedicto, como él le nombra, que es el láudano opiato, no paraba más de un año en un lugar o ciudad, porque todos con la vehemencia de dicho medicamento al año morían”, Y añade: “Si se discurriera el modo de obrar de este nobilísimo medicamento, lo usaran en otros muchos afectos, pues no se da otra razón de su operación, si no que obra con una cualidad narcótica, o soporífera, y en queriendo indagar que sea, se recurre a cualidad oculta, que es lo mismo que decir: no se sabe como obra”. (5)

Otro texto sobre Paracelso, escrito nada menos que por Benito J.Feijóo, del que pondré un extracto: “La virtud del opio no era ignorada de los demás médicos; pero no le usaban, o le usaban con suma parsimonia, porque juzgándole frío en quarto grado, le tenían por peligrosísimo. Al contrario Paracelso, ó por más resuelto, ó porque supiese prepararle mejor, ó porque comprehendiese más justamente hasta donde podía extender la dosis, le administraba con felíz suceso en los grandes pervigilios, y dolores muy agudos, en forma de píldoras, y debaxo del nombre de Láudano, voz bárbara que el mismo inventó para ocultar el medicamento y celebrarle al mismo tiempo, como quien quiere significar Medicina laudable: con que logrando de su mano los enfermos, que se hallaban en este estrecho, el alivio que ningún otro Médico podía darles, miraban a Paracelso, como un hombre divino. Sobre este cimiento se erigió su arrogancia a atribuirse arcanos grandes que no poseía, y sobre el mismo se fundó el vulgo para creerle. Este me parece el concepto justo que se debe de hacer de Paracelso, igualmente distante de las dos ideas extremadamente opuestas que se han formado muchos de este famoso Alemán; unos que le tienen por un ignorante atrevido; y otros, que le juzgan inteligencia superior á todo lo humano”. (6)

Voy a retrotraerme a 1697, para hacer una transcripción de lo que opinaban los galenos españoles sobre la nueva moda europea que suponía el opio, amparados por el Manto de su Fe en la Santa Madre Iglesia Católica, porque no tiene desperdicio: “Confírmase más: como los médicos españoles son tan levantados de punto en el discurrir, tienen á convicción el que les quieran persuadir el que las verdades naturales Philosóficas se la ayga Dios ocultado á tantos Ilustrisimos Doctores, que ay en la Iglesia de Dios, y que han fundado lo sacrosanto de las verdades Theológicas sobre la común philosofia Aristhotélica, que tiene recibida la Santa Madre Iglesia Cathólica Romana, y todos los Santos Padres. Y tienen á convicción el que les quieran persuadir el que Dios no les reveló estas verdades naturales, á un S.Agustin, á un S.Ambrosio, á un Sto.Thomás de Aquino á un S.Buenaventura, á un Scoto, á un Suárez, ni a otros gravísimos Doctores, que a avido en la Iglesia de Dios; y nos quieren persuadir las ha revelado a un Paracelso un hombre declarado por Herege y Blasphemo, á un Helmoncio,Author condenado y recogido por el Santo Oficio, á un Cartesio, y á otros pocos Hereges Ingleses y Olandeses, que de pocos años a esta parte han escrito su Philosophía experimental, ó por mejor decir fantásticas paradoxas. Es un delirio imaginar tal cosa, por lo que los Médicos Españoles, como son tan levantados de punto en el discurrir, no hacen caso de estas novedades, anteviendo que de estas centellas Philosóficas se pueden levantar grandes incendios que no paren solamente en la propinación de los medicamentos materiales médicos, si no se terminen en más superiores disputas, si en tiempo no se remedian” (7)

Si bien Paracelso guardaba su secreto celosamente, el médico galés John Jones, en su libro “Mysteries of Opium Reveal “ (Cómo revelar los misterios del opio), publicado en  1700, lanzó a los cuatro vientos las cualidades y los peligros del medicamento de moda, del que, entre otras cosas comentó: “A menudo el opio quita el dolor mediante la distracción y la relajación provocadas por el placer y su incompatibilidad con el dolor; previene y quita la pesadumbre, el miedo, las angustias, el mal genio y el desasosiego; ha hecho a millones de consumidores más serenos y al mismo tiempo aptos para la administración de sus negocios”. (8)

Jones recomendaba el opio contra la gota, la hidropesía, el catarro, el asma, la disentería, el cólera, el sarampión, la viruela, los cólicos y otras dolencias. Mantenía  que el opio reducía o detenía los vómitos, el hipo, las convulsiones y las contracciones (incluyendo las del parto), mitigaba el hambre, aliviaba los dolores menstruales, prevenía algunas hemorragias y provocaba "el crecimiento del pecho, del pene y un aumento de la leche", "los sueños venéreos" y "las corrupciones nocturnas". Además se sentía atraído por las propias contradicciones que el opio generaba con su consumo : "Embota el sentido del tacto y, sin embargo, exacerba este mismo sentido para el deleite sexual"; "causa embotamiento y prontitud en los negocios; ofuscación y serenidad mental"; "provoca un furor enloquecido y, sin embargo, tranquiliza los ánimos mejor que cualquier otra cosa". "Reanima a quienes están muy débiles (cuando ninguna otra cosa lo lograría); sin embargo, a los débiles los mata". (8)

Jones describe así los síntomas de abstinencia: "Angustias grandes e incluso intolerables, ansiedades y depresiones anímicas que comúnmente terminan con la más miserable de las muertes, acompañada de extraños sufrimientos, a menos que los hombres retornen al uso del opio que pronto vuelve a reanimarlos". Y añadía: "Si no tienen opio, o no quieren tomarlo, deberán consumir vino en gran abundancia y, a menudo, como sustituto del opio aunque no funciona ni la mitad de bien".(8)

Aunque podía ingerirse en forma de píldoras convenientemente edulcoradas, pues el opio tiene un sabor amargo, se popularizó en forma de tintura, una solución de opio en alcohol, líquida, y no sólida como el compuesto de Paracelso. Con este tipo de preparación, el opio pasó a convertirse, entre los siglos XVI y XVII, en la medicina de las clases superiores, ya que en su elaboración se utilizaban ingredientes de elevado coste. Una de las primeras y más famosas fue la creada a mediados del s.XVII por el médico Thomas Sydenham (el «Hipócrates inglés»), que diluía opio en vino de Málaga, azafrán, canela y clavo. Sydenham mantenía que el opio había sido el remedio más preciado y eficaz que Dios había dado al hombre.

Después de consultar innumerables tratados de Medicina y farmacia de los s. XVIII, XIX y XX transcribo aquí los láudanos o vinos más importantes:

“Láudano líquido de Sydenham.(Codex de 1847-Farmacopea Francesa): Compuesto de opio, azafrán, canela y vino de Málaga.         

“Este vino, que ha tenido gran reputación, se ha preconizado principalmente por Sydenham, quien le administraba en las enfermedades graves acompañadas de postración, y en las viruelas, cuya evolución creía favorecer por su acción estimulante. En el día, a pesar de las sustancias estimulantes de que se compone, todos están conformes en que el opio es su parte esencial y que a él se debe sus propiedades. Es uno de los medicamentos que más se usan ya interior, ya exteriormente, en los casos en que conviene el opio.

Se da en dosis de  5 á 20 gotas como calmante, entra en algunas lavativas y sirve para rociar diversas cataplasmas, narcóticas y calmantes, que se prescriben unas y otras contra la diarrea, la disentería, ciertos cólicos, etc. Se administra puro interiormente en dosis de 4 á 8 gotas que progresivamente se aumentan hasta 15 ó 20, las cuales equivalen a un grano de estracto acuoso de opio. Finalmente también se usa algunas veces contra ciertas oftalmías instilándole entre los párpados, y entonces se media con agua.”.(9)

El láudano de la Farmacopea Española solo se diferencia  de la del Codex en que contiene media libra más de vino.

En relación a preparar la fórmula con vino, Trousseau opina: “El vino disuelve todos los principios solubles del opio, y por otra parte es más a propósito que el agua para cargarse de narcotina, del aceite y de la resina, en razón del alcohol y de las partes ácidas que contiene”.

A continuación expongo una copia del original de una receta de Syndeham: (10)

 formula syndeham2

Algunas de las indicaciones de este láudano de principios del s.XX:  Como calmante nervioso; en enema para cólicos uterinos, aborto inminente, etc.; calmante en los dolores de cólicos, etc.; en las diarreas; en la odontalgia; salpingitis (en enema); aborto espontáneo (bien por boca o en enema); en dolores producidos por cáncer.

Hay que decir que el láudano de Sydenham, fue el más  popular en Europa y en España, donde el primer cuarto del s.XX se vendía a 30 céntimos el gramo. Sin embargo en Francia se puso de moda el del monje capuchino francés Rousseau; el láudano de Rousseau era el preferido de la Corte Parisina, ya que con este preparado se había ganado el favor de Luis XIV, que le otorgó un laboratorio especial en el Louvre y recibió el grado de Doctor en la Facultad de Medicina de la Sorbona por insistencia personal del monarca. Lo elaboró a finales del s.XVII y transcribo aquí el adoptado por el Codex Parisino:

Láudano de Rousseau del Codex de 1847: A diferencia del de Sydenham, no llevaba vino, sino agua destilada, acompañada, además del opio, de miel y levadura de cerveza.

“Este vino tiene las mismas propiedades que el anterior (el de Sydenham), pero en más alto grado, pues la proporción de opio que entra en su composición es relativamente al primero como 5 á 2. La dosis debe por consiguiente proporcionarse á la cantidad de opio, y por lo menos deberá ser menor de la mitad que la del láudano de Sydenham. Ocho gotas representan un grano de estracto acuoso de opio”.(11)

En el  Formulario Astier de 1928, leo esta receta: “De II a XX gotas en los adultos como antidiarreico y sedante del dolor, por la boca o en aplicaciones locales, enema, linimento; en los estados ansiosos empezar por V gotas hasta L gotas y aún más al día”.(12)

Láudano urinario o extracto de opio con regaliz, compuesto de extracto de regaliz; alcanfor; azafrán; alkekenges; trementina de abeto; goma de tragacanto; resina de almáciga y extracto acuoso de opio.

“Disipa las obstrucciones de los riñones, espele las arenillas y la orina, y se cree que aprovecha en el dlaudanogolor nefrítico”.(13)

                  Láudano opiado o extracto de opio azafranado, compuesto de Estracto acuoso de opio, azafrán, madre perlas, jacintos orientales, corales, tierra sellada, piedra bezoar y rasuras de cuerno de ciervo.

“Este estracto es anodino, y aprovecha maravillosamente en las vigilias pertinaces y delirios con calentura y sin ella, en los dolores cólicos y flujos de vientre. Dosis: desde uno a tres ó cuatro granos”. (13)

                  Láudano cinabarino o extracto de opio con sulfuro de mercurio, compuesto de extracto acuoso de opio; azafrán pulverizado y cinabrio nativo y puro. Tenía las mismas aplicaciones que el anterior, pero se creía que era más eficaz. (13)

Láudano simple ó extracto acuoso de opio, compuesto depedacitos pequeños de opio.

“Sirve para mitigar los dolores agudos del cuerpo, quitar las vigilias escesivas y detener los flujos”.(13)

Vino de antimonio opiado, según la Farmacopea de Londres de 1815,estaba compuesto de vino de Antimonio y tintura de opio.

“Este es el sudorífico anodino (calmante del dolor) de Mr.Bromfield, que le introduxo en la cura de las ofensas del cerebro, en cuyos casos es notorio que posee virtudes extraordinarias. La dosis que prescribe, son diez gotas cada quatro ó seis horas. No puede dexarse de advertir aquí que las propiedades narcóticas del Opio las reprime en alto grado, quando no enteramente, la adicción del Antimonio: de suerte que los efectos de una fuerte dosis son más bien los de mitigar el dolor que el de procurar el sueño”. (14)

Vino de opio o tintura tebáyca, el consignado en la Farmacopea de Londres de 1815, compuesto por opio purificado, canela, clavos de especia y vino blanco.

“Hemos puesto aquí esta receta especialmente por la razón de su uso en la cura de la oftalmia en que dice Mr.Ware que posee virtudes superiores a cualquiera solución de opio. En las violentas inflamaciones de los ojos se introducirán dos ó tres gotas cada noche y mañana entre los párpados”. (15)

Voy ahora a explicar las fórmulas a base de opio, además de los láudanos, más utilizadas en Medicina en los siglos XIX y XX:

polvos dowerPolvos Dower, "Pulvis opii et ipecacuanha compositun". THOMAS DOWER (1660-1742) que había sido discípulo de Sydenham, en 1733 escribió la obra “The Ancient Phisician’s legacit this country”, donde dio a conocer la fórmula de sus famosos polvos de Dower. Fue una casualidad o una intuición, pero lo cierto es que en el abordaje de una nave española encontraron grandes cantidades de ipecacuana y a él se le ocurrió mezclarla con opio con la idea de tratar la disentería que aquejaba a los marinos, consiguiendo excelentes resultados y gran aceptación a finales del s.XVIII.  Hacia 1800, la fórmula estaba compuesta por sulfato de potasa, nitrato de potasa, ipecacuana, regaliz y extracto de opio seco.

Dower empleaba el opio en bruto, lo que disminuía en la mitad la dosis del mismo. En 1800, además del uso que les dio en la disentería, se utilizaban como sudoríficos en la dosis de algunos gramos.

Las dosis que recomendaba eran enormes, lo que creó dudas entre los farmacéuticos de la época, por lo que escribió: "Algunos boticarios han recomendado a sus pacientes hacer testamento y dejar arreglados sus asuntos antes de aventurarse a tomar una dosis tan grande como la que yo he prescrito. Por monstruosa que pueda parecer, puedo aportar pruebas innegables de pacientes que han tomado una cantidad no menor de cien gránulos y estaban en la calle al día siguiente".(16)

En la Farmacopea de Londres de 1815 hay otra fórmula de polvos de ipecacuana compuestos, con otras indicaciones:

“De hipecacuana, de opio purificado duro, uno y otro pulverizado, de cada cosa una drachma, de kali vitriolado en polvo, una onza. Mézclense. Muchos cirujanos se inclinan á preferir este remedio al vino de antimonio opiado en las conmociones del cerebro; pero con que fundamento no es muy evidente”. (17)

En el Codex de 1847, apenas variaba de la de 1800, y además de recomendarlo en catarros y principalmente reumatismos, añadía que podría ser utilizado en la sífilis por sus propiedades sudoríficas, en dosis 5 á 6 granos al día.

La fórmula incluida en la Farmacopea Española de 1865, tampoco variaba significativamente y explicaba:

 “Cada escrúpulo tiene dos granos de opio y es hasta un escrúpulo la dosis máxima que recomienda. Acción terapéutica anodina (calmante del dolor) y diaforética”.(18)

125 años más tarde, en 1926, la fórmula seguía siendo prácticamente la misma que la original de Dower, y estaba indicado como expectorante y calmante de la tos seca y en los estados congestivos del pulmón, en obleas, píldoras o polvos compuestos. Un gramo de polvos de Dower equivalía a 14 centigramos de opio y otros tantos de ipecacuana. Se empleaban a dosis de 10 a 15 centímetros hasta llegar a 2 gramos al día y en niños 0,05 gramos por año.

El elixir paregórico o tintura de opio benzoica, fue creada por el Profesor LeMort en el año 1715, formalizándose en la Farmacopea de Londres en 1721.Es quizás, la bebida alcohólica con opio más potente que se ha hecho en la historia  médica de esta sustancia ya que estaba compuesta con una base de alcohol alcanforado de 46º y cada onza de elixir contenía unos 117 mg de opio, equivalentes a 12 mg de morfina. Además contenía flores de benjuí, azafrán, aceite volátil de anís y amoniaco líquido.

Esta forma de la Farmacopea de Edimburgo fue adoptada por la francesa, si bien el alcohol era de 34º.

El Codex de 1847 lo recomendaba para tratar el coqueluche y el asma en dosis de 20 á 30 gotas al día y argumentaba que la unión del opio y el amoniaco explica y justifica su uso en dichas afecciones.

Píldoras de opio alcanforadas de la Farmacopea de Londres de 1815:

“De opio purificado una drachma; de alcanfor dos drachmas; de xarabe simple quanto baste. Háganse píldoras. Son de notable utilidad en dosis de una a dos cada noche para contener las erecciones cordadas ó de garabato  y dolorosas, que tan freqüentemente acompañan a la gonorrea”.(19)

                   Píldoras de opio compuestas de la Farmacopea de Londres de 1815:

De opio purificado, de alcanfor de cada cosa una drachma; de antimonio tartarizado quince granos; de xarabe simple, cuanto baste. Háganse sesenta píldoras. Se usan en los casos en que es menester aliviar el dolor, y promover una suave transpiración; pero su más directo fin es precaver los síntomas nocturnos en la gonorrea, en cuyo caso se puede esperar más de ellas que de las anteriores; bien que sus virtudes sudoríficas es posible que en algunos casos no permitan que se administren todas las noches".(20)

                    Electuario de Escordio Opiado (Diascordio). De la Farmacopea Española de 1865 , al igual que la triaca, debía sus propiedades fundamentalmente al opio y lo indicaban como astringente en diarreas rebeldes y en ciertas hemorragias, como por ejemplo de la disentería. Estaba compuesto de  polvo de escordio, pétalos de rosa rubra, canela, bol arménico, almáciga, díctamo, crético, tormentilla, genciana, jengibre, pimienta de tabaco,  miel rosada y polvo de opio.                                                                                              

“Contiene cada dracma dos terceras partes de grano de opio. Calmante y astringente Dosis de un escrúpulo á una dracma. Se usa también en enemas, diluyendo de una á dos dracmas, en un excipiente adecuado”.(21)    

                    En el Codex incluyen en su diascordio 6 ingredientes más, entre ellos vino de España. De opio, la misma cantidad.

Extracto de opio:

Tanto en la Farmacopea Francesa de 1847, como en la Española de 1865, se compone de una libra de opio y agua destilada. En la Española el uso terapéutico que incluyen es como somnífera y anodina, mientras que en la del Codex se explica: “Este estracto es la forma más común de administrar el opio y la más fácil de manejar. A él se recurre cuando se quiere prescribir el opio a los tísicos, y cuando se quiere que obre como sudorífico contra el reumatismo y la sífilis. El opio es, por otra parte un medicamento al que se acostumbra pronto la economía, pudiéndose aumentar la dosis considerablemente en el reumatismo agudo, el tétano y el cáncer”.(22)

El Codex incluye el mismo extracto pero con vino en vez de con agua, aunque advierte que es preferible el segundo, ya que la narcotina es muy poco soluble en alcohol. También incluye otro extracto de opio sin narcotina, y argumenta que la morfina tiene una acción sedante, mientras que la narcotina tiene un efecto excitante, por lo que deducen que su efecto sin narcotina es evidentemente sedante.

Siguiendo con los extractos, el Codex también presenta otro con 16 granos de opio, 4 onzas de agua y una libra de jarabe simple, sugiriendo asociar dos granos de espíritu volátil de sucino para añadir al efecto sedante del opio, la acción antiespasmódica e incisiva del sucino, por ej. en la coqueluche, o en los catarros sofocantes.

Jarabe de Meconio o jarabe de extracto de opio (Farmacopea Española):

Este extracto antiguamente se hacía con hojas de adormidera, pero fue Baumé el primero en sustituirlas por extracto de opio, formando la fórmula con un escrúpulo de este y una libra de jarabe simple, de tal forma que cada onza de este jarabe contenía dos granos de extracto de opio. De sus indicaciones se decía: “Modera la tos seca y catarral, da sueño, calma los dolores, detiene las hemorragias, engruesa los humores tenues y dulcifica los acres”.(23)

Creo que he detallado los preparados más relevantes de la historia del opio y que tuvieron vigencia en España, la mayoría de ellos, hasta bien entrada la segunda mitad del s.XX. Voy a tratar de resumir las indicaciones que de los opioides se describían en la literatura médica de la primera mitad del s.XX. ( No incluyo, en general, la morfina, ya que esta tendrá un capítulo aparte).

Guía Formulario de Terapéutica”, V.Herzen:

“Empléese el opio o la morfina para combatir los estados de depresión y ansiedad que van acompañados de un descenso de la tensión arterial. Recúrrase a la morfina en la melancolía angustiosa acompañada de agitación e insomnio, en ciertas psicosis alucinatorias y en los estados de excitación de los dementes y de los paralíticos generalizados”. (24)

“Proscríbase el opio en los estados maniacos y en los individuos alcohólicos”. (24)

“Tintura de opio en los vómitos de la apendicitis aguda sin perforación”. (24)

“En los sudores profusos del bocio exoftálmico: Opio en polvo, más extracto de belladona y de estramonio”. (24)

“En la tos e insomnio de la bronquitis: Extracto de opio. Disnea intensa: opio 2 mgs. e ipecacuana, 5 crs”. (24)

“En la bulimia, a los neurópatas: Extracto de opio y extracto de belladona 3cgr. de cada una”. (24)

“Contra los dolores en el cáncer: Láudano de Sydenham 15 gotas, clorhidrato de cloral, de 2 a tres grs., o extracto de opio 5 cgr. y extracto de belladona 1 cgr”. (24)

“En las neuralgias por anemia cerebral: Opio e inyecciones de morfina”. (24)

“En la neuralgia testicular: Extracto de opio 1gr., extracto de belladona, 2 grs., extracto de beleño, 3 grs”. (24)

“En la otalgia esencial: Tintura de opio 3 grs. agua de laurel cerezo 20grs”. (24)

“Odontalgia: Láudano de Sydenham, 1 gr.; tintura de árnica,20 grs.” (24)

“En la tuberculosis pulmonar cuando la tos sea intensa y perturbe el sueño: Extracto de opio 10 cgrs.,  con extracto de belladona,  5 cgrs.” (24)

“Para combatir el dolor en el herpes: extracto de opio, 2 cgrs.; sulfato de quinina, 25cgrs”.(24)

“Tratado de Medicina Clínica y Terapéutica”, W.Ebstein:

“En el tétanos: Para combatir los trastornos del veneno tetánico sobre los centros nerviosos y las convulsiones tónicas, se utilizará, ante todo, morfina, opio, cloral, y bromuro potásico”. (Dr. A. Nicolaier). (25)

“En la diabetes insípida esencial: Se ha recomendado, entre otros el opio, el hidrato de cloral, la belladona, la atropina,  o la estricnina”. (Dr.Emilio Redlich). (25)

“En la corea crónica progresiva: En los periodos de fuerte excitación se recomienda el opio y sus derivados en 3 ó 4 tomas diarias”. (Dr.Emilio Redlich). (25)

“Epilepsia: En la epilepsia se suprimirá el bromuro en los casos que se ha administrado por largo tiempo, prescribiendo en su lugar opio, empezando por 5 cgrs. Tres veces al día y cada dos o tres días se aumenta la dosis en 5 cgrs. más hasta alcanzar al cabo de seis o siete semanas la cantidad de 1 gr.  Después de llegar a la dosis más alta de opio, se suspende de pronto el uso de este medicamento volviendo enseguida al tratamiento de los bromuros de 6 a 8 grs. cada día. Los ataques, cuando se da el opio, por lo general no disminuyen en número, o hasta aumentan. No obstante se observa al reiniciar la medicación bromurada, una reducción de los accesos, y que en algunos casos es tan acentuada que estos desaparecen durante meses o incluso durante años”. (Dr.Emilio Redlich). (25)

“En la hipocondría: Cuando son casos graves acompañados de angustia viva echaremos mano de los opiados para disponer con ellos un tratamiento sistemático”. (Dr.Emilio Redlich). (25)

“En el tratamiento farmacológico del histerismo: el opio puede ser en ocasiones de gran utilidad en casos muy pertinaces con gran excitabilidad y mal humor”. (Dr.Emilio Redlich). (25)

“En la neurastenia: Se probará el opio o la morfina en los casos de angustia, pero solamente en los casos más graves (peligro de morfinismo!)”.  (Dr.Emilio Redlich). (25)

“En la encefalitis hemorrágica bulbar (mielitis bulbar hemorrágica aguda): En los estados delirantes se recomiendan frecuentes inyecciones subcutáneas de extracto acuoso de opio, 0.04;  o de morfina,0,01. Son muy recomendables los enemas de polvos de opio, 0,1 y polvos de  trional,2.0”. (Dr. Th. Ziehen). (25)

“Delirium tremens de las psicosis alcohólicas: se recomienda la tintura de opio 10 gotas cada dos o tres horas, aumentando  progresivamente la dosis ( no se indica hasta cuanto), o bien opio puro, o la morfina, además del bromuro potásico de 10 a 12 grs. diarios, el acetato de cinc de 4 a 6 grs., la digital a grandes dosis, la apomorfina, las inyecciones hipodérmicas de estricnina a dosis de 1 a 2 mgs., o las inyecciones de atropina a dosis de ½ a 1 mg”. (Dr.E.Mendel). (25)

“Dentro de las psicosis funcionales, la melancolía típica, la angustia e inquietud, además de reposo y un régimen vigorizante exento de alcoholes, exige ante todo un tratamiento por el opio, que se emplea a dosis crecientes, en substancia o en tintura. Se empieza por tomar 0,05 de opio por la mañana y al mediodía y 0,1 por la noche y si es necesario se aumenta la dosis diaria hasta 1 gr. Hay casos en que el opio no surte resultados e incluso aumenta la excitación, y entonces pueden ensayarse las inyecciones de morfina a dosis de 0,015 tres veces al día y se aumenta rápidamente a  0,03 - 0,04 y hasta 0,06. Si los tratamientos con opio o con morfina no surten efectos, es inútil también en la mayoría de los casos emplear los demás medicamentos recomendados para combatir la melancolía, como la digital y el fósforo”. (Dr.E.Mendel). (25)

Con respecto a las variadas manifestaciones clínicas de las enfermedades mentales y su tratamiento, transcribo aquí un párrafo del “Indice de Tratamiento” de Hutchison y Sherren de 1920, por parecerme de interés, ya que choca un poco con otras opiniones de autores de la época:

“Hay gran diversidad de opiniones sobre la bondad o el carácter nocivo de los efectos producidos por el opio, de modo que esta divergencia es mayor que la que hay respecto a cualquier otro medicamento. En Alemania y en gran parte de América, la mayoría de los casos de melancolía son tratados por medio de la administración de opio a la dosis de 6 centigramos dos veces al día. Kraft-Ebing afirma que el opio es uno de los calmantes de mayor importancia, y así este autor, como la escuela alemana en general, afirman que disminuye la hiperestesia mental, mejora el apetito, estimula los nervios vasomotores, y ejerce una acción trófica favorable sobre el sistema nervioso central. Sus partidarios creen que en muchos casos constituye un medicamento específico de la melancolía incipiente. He empleado el opio en gran escala y por vía de experimento en otro tiempo, pero me parece que sus efectos no son los que le atribuye la escuela alemana. He hecho una serie de ensayos con él en muchos enfermos afectos de melancolía o de manía, y el resultado de estos estudios ha sido que perdiera casi totalmente la confianza en el opio como medicamento adecuado en las afecciones mentales. Casi todos mis enfermos perdieron más o menos peso durante su empleo, las secreciones muchas veces disminuían considerablemente, y se producía el estreñimiento, y si se prescinde de la cocaína, es el medicamento que en que es más fácil que se cree la afición a tomar dosis continuadas y crecidas, cuando se trata de enfermos sensibles como son los melancólicos. Sin embargo, reconozco que hay casos particulares en que el opio produce buenos resultados y debe ser empleado”. (26)

“Formulario Astier”: Por último, este formulario, editado en 1928, apunta las tres principales indicaciones del opio y sus alcaloides que siguen vigentes en nuestros días:

Sedante del dolor: Cualquiera que sea la causa” (incluyendo el efecto hipnótico, en caso de insomnio doloroso)calmante de la tos y eupneico y antidiarreico”.

Las presentaciones del formulario magistral no varían con respecto a las que he relacionado en el s.XIX y conviven con los comercializados por la Industria Farmacéutica hasta bien entrado el último cuarto del s.XX.

A finales del s.XIX comienzan a surgir productos comercializados por la Industria Farmacéutica compuestos de opio, o de algunos de sus alcaloides, bien naturales como la morfina, la codeína, la tebaína, la papaverina, o la narcotina, o bien semi-sintéticos como la heroína, metopón, oximorfona, etil-morfina, eucodal (oxicodona),etc., o sintéticos como la meperidina, fentanyl, metadona,  pentazocina, etc.

Los primeros y más famosos de la segunda mitad del s.XIX fueron el jarabe calmante de Mrs.Winslow´s,  que contenía 65 mgs. de morfina por onza, y que durante décadas fue el remedio infalible para los dolores de muelas de los niños y el alivio para madres y cuidadoras. La Compañía no reparó en gastos en campañas de publicidad agresivas, con mensajes como este, que he traducido de uno de sus folletos publicitarios: "¿Están perdiendo su descanso por un pobre hijo que se siente enfermo porque le están saliendo los dientes? Vaya sin dilación a una farmacia y pida un bote de Mrs. Winslow´s Shooting Syrup, librará cualquier sufrimiento instantáneamente. Es totalmente inocuo y agradable al gusto, es  totalmente natural, produce un sueño agradable que libera al niño del dolor y le devuelve el color a sus pequeñas mejillas. Calma al niño y ablanda las encías, se lleva todo el dolor, libera los gases y regula los intestinos. Es el mejor remedio conocido para la disentería y la diarrea, si son producidas por la salida de los dientes o por alguna otra causa. Mrs. Winslow´s Shooting Syrup es proporcionado por los farmacéuticos como primera opción. Manufacturado en 394 Oxford street".

Comercializaron este producto en los libros de recetas, en las revistas de mujeres y en cualquier lugar en el que las madres pudieran llegar a verlo. Fue retirado del mercado en 1938, luego de 89 años en el Mercado.

El elixir paregórico, comercializado a finales del XIX por Stickney & Poor Spice Co., fue la bebida medicamentosa a base de opio más potente: cada diez gramos de elixir contenían  veinticinco miligramos de extracto de opio y llevaba también alcohol alcanforado de 46º lo cual da una idea  del poder de esta bebida opiada. Se utilizaba como calmante en los accesos espasmódicos (tos, disnea) en la cantidad de 2grs. junto con 10 gotas de tintura de belladona y como antidiarreico de 4 a 20 gramos en poción o en gotas para los adultos, para los bebés 5-8 gotas y para los niños 25 gotas.

Finaliza el s.XIX con la salida al Mercado de los polvos Dower de Parke Davis compuestos por raíz de ipecacuana, regaliz y opio (una parte de cada) y nitrato y sulfato potásico (dos partes de cada), con las mismas indicaciones que ya expliqué anteriormente sobre estos polvos.

El Vapor-ol treatment, de la National Vaporizer Co., (Michigan, EEUU). Era una solución muy volátil a base de alcohol de 45º y 3 grs. de opio, entre otros ingredientes. Estaba indicado para tratar el asma y la forma de administración era por inhalación vaporizándolo en un cacharro caliente. Era muy utilizado por los cantantes y actores para aclarar y potenciar la voz.

Wolcott's Instant PAIN ANNIHILATOR, comercializado en EEUU, compuesto de alcohol etílico y opio,  en su publicidad presentaba una litografía creada por Endicott & Co., en la que se representaba una cabeza humana rodeada de los demonios que la atormentaban y que no eran otros que los males para los que estaba indicado el producto, es decir, catarro, neuralgia, jaqueca, debilidad nerviosa y dolor de muelas.

Ya en el s.XX, en el año 1909 ve la luz el Pantopon, fabricado por los laboratorios Roche. Es un medicamento que contenía todos los alcaloides del opio con un 50% de morfina. Estaba indicado para el dolor, cólicos, espasmos, tos y estados de excitación y ansiedad. El Pantopon, si bien en España ya no se comercializa, todavía se vende en algunos países, lo que lo convierte en el producto de Roche que más tiempo lleva en el Mercado.Como anécdota diré que el Pantopon dio nombre al poema “Pantopon Rose” del escritor William Burrougs.

En 1924 el laboratorio Genové comercializa Atropaver en supositorios e inyectables, compuesto de alcaloides totales del opio en forma de clorhidratos y sulfato de atropina. Indicado para sustituir con ventaja la morfina, para aliviar un dolor pasajero (cólicos hepáticos, nefríticos, etc.), insomnios, asma esencial, neuralgias de los plexos aórticos y pulmonar, en la insuficiencia aórtica , etc.

La casa Eli-Lilly comercializa en 1930 dos productos opioides, uno la morfina sulfato  (a ella nos referiremos en el próximo capítulo sobre la morfina), y la tintura de opio. La tintura de opio seopium tintura lilly hacía con 16 partes de alcohol por 1 de opio. Estaba indicada en los vómitos de la apendicitis aguda sin perforación, en la otalgia esencial,  “delirium tremens” producido en las psicosis alcohólicas, en las psicosis funcionales, la melancolía típica, o en la angustia e inquietud, donde el opio en tintura era el agente más activo.

El Instituto Farmacológico Español, creó en Santiago de Compostela, durante la guerra civil, el Tutopion, preparado a base de extracto integral de opio en inyecciones hipodérmicas indicadas enel dolor, cólicos, espasmos, tos y estados de excitación y ansiedad. Este producto que se comercializó en pleno conflicto bélico, quizás nació para satisfacer las múltiples necesidades terapéuticas, como las analgésicas, sedantes e hipnóticas que se producen en este contexto y, de hecho, su publicidad se anunciaba con un llamamiento heroico: “Colaboremos todos en este momento histórico usando siempre productos nacionales”

En cuanto a la metadona, que es un derivado sintético del opio, recordaré que fue desarrollado en Alemania en 1937 y que pronto se convertiría en un fármaco providencial gracias a las políticas gubernamentales y el apoyo de los terapeutas y compañías farmacéuticas que la producían. Pocos años después el  laboratorio OM comercializó en España dos productos a base de esta sustancia, uno compuesto de metadona, el Septa-OM, en cajas de seis, doce y veinticuatro inyectables de un centímetro cúbico, indicado en los dolores intensos, cólicos hepáticos y nefríticos, dolor en quemados, traumáticos, post-operados y dolor en enfermos neoplásicos, y el Pentadon, que estaba compuesto de metadona y escopolamina, y se indicaba en aquellos casos en los que, junto a un potente efecto analgésico, se deseaba una ligera acción narcótica y una disminución de la sensibilidad psíquica y actividad motora. Por esto último fue usado de elección en la preparación para la anestesia por inhalación, estados dolorosos acompañados de intranquilidad psíquica y motora, en los estados de excitación del delirium tremens y de las manías y estados angustiosos agresivos.

metasedinNo son pocos los productos comercializados con metadona en el mundo, pero además de los anteriores, nombraré uno de los más populares en España llamado Metasedin, que comercializó el laboratorio Dr. Esteve allá por 1950, empresa en la que yo he trabajado veintiún años. Su composición era metadona y sus formas de presentación en ampollas, supositorios y comprimidos. Según el vademécum de 1959, sobre su acción decía: “Analgésico más potente y rápido, con menor acostumbramiento, acción psíquica y depresiva sobre el intestino y centro respiratorio que la morfina. Escasa habituación y leve síndrome de privación”. Sus indicaciones: Las mismas de la morfina. Dolores de cualquier etiología.(27)

En la actualidad la metadona se utiliza en los programas gubernamentales de desintoxicación de los adictos a la heroína.

Y ya, por nombrar otro producto de Dr. Esteve, en la década de los 80 se comercializó Buprex, en inyectables y en comprimidos. Estaba compuesto de buprenorfina clorhidrato, opiáceo derivado de la tebaína (alcaloide natural del opio) y era un analgésico del tipo agonista-antagonista de receptores de opiáceos, indicado en los dolores moderados e intensos de cualquier etiología.Su potencia analgésica era muy superior a la de la morfina. Más adelante se utilizó para el tratamiento de la adicción a otros opioides como la morfina y la heroína de manera similar al tratamiento con metadona.

Hay que comentar que prácticamente todo el s.XX estos productos eran vendidos con receta habitual en los ambulatorios de la Seguridad Social hasta que se instauró a finales del siglo la receta especial de estupefacientes.

Para terminar con este artículo diré que en 1978 se ponen en marcha en el sur de España plantaciones de “papaver somniferum” con la intención de desplazar el opio, procesando la paja de la adormidera, para la obtención de alcaloides, concretamente tres: la morfina, la codeína y la tebaína con sus sales y derivados, lo cual  permite a la Industria española desarrollar diferentes productos estupefacientes que suministrar a la Sanidad nacional. Una relación de los más importantes: Clorhidratos de oxicodona, nalorfina, oximorfona, apomorfina, nalbufina, etorfina, morfina, dionina, codeína, metopon; además de la naloxona, naltrexona, dilaudid, o el bitartrato de hidrocodeinona. Pero todo esto es otra historia que hoy no toca.

BIBLIOGRAFIA

(1)-Antonio Ballano; ” Diccionario de Medicina y Cirugía”; año 1807; tomo VII, pag.245; Madrid, imprenta Real

(2)-“Diccionario de las Ciencias Médicas”; año 1826; tomo XXXVII, pag. 9; Imprenta de Repullés, Madrid

(3)-Antonio Ballano; ” Diccionario de Medicina y Cirugía”; año 1807; tomo VI, pag. 103; Imprenta de la calle de la Greda, Madrid

(4)-Nysten et al; “Diccionario de Medicina”; año 1856; tomo II, pag.506; Oficinas del Museo Científico, Madrid

(5)-“Galeno Ilustrado”; año 1697; editor Juan de la Puerta, Sevilla

(6)-Fray Benito.G.Feijoo; “Teatro Crítico Universal”, año 1775; tomo III, pag.33; Real Compañía de Impresores

(7)-“Galeno Ilustrado”; año 1697; artículo 10, nº31; editor Juan de la Puerta, Sevilla

(8)-Dr. John Jones; “The misteries of opium reveald”, año 1701; printedfor Richard Smith, London

(9)-“Farmacopea Francesa”, año 1847 (segunda edición); pag. 237; imprenta Sanchis, Madrid

(10)-Jorge Basilio Flores; “Mesue defendido contra D.Félix Palacios”, año 1721; pag.446; impresor Joseph Díaz Cayuelas, Murcia

(11)-“Farmacopea Francesa”, año 1847 (segunda edición); pag. 238; imprenta Sanchis, Madrid

(12)-“Formulario Astier”; año 1928, pag.286; editorVigot Fréres, París

(13)-“Farmacopea Matritense”; año 1823; pag.164; Imprenta de la calle de la Greda, Madrid

(14)-“Farmacopea de Londres”, segunda edición, año 1815; pag.203; Imprenta de Repullés, Madrid

(15)-“Farmacopea de Londres”, segunda edición, año 1815; pag.204; Imprenta de Repullés, Madrid

(16)-Robert Yougson; “¡Fiasco!, Aprendiendo de los errores de la ciencia”; año 2003; pag. 193; ediciones Robinbook, Barcelona

(17)-“Farmacopea de Londres”, segunda edición, año 1815; pag.175; Imprenta de Repullés, Madrid

(18)-“Farmacopea Española”; quinta edición; año1865, pag. 401; imprenta Nacional, Madrid

(19)-“Farmacopea de Londres”, segunda edición, año 1815; pag.169; Imprenta de Repullés, Madrid

(20)-“Farmacopea de Londres”, segunda edición, año 1815; pag.170; Imprenta de Repullés, Madrid

(21)-“Farmacopea Española”; quinta edición; año1865, pag. 227; imprenta Nacional, Madrid

(22)-“Farmacopea Francesa”, año 1847 (segunda edición); pag. 280; imprenta Sanchis, Madrid

(23)-“Farmacopea Española”; quinta edición; año1865, pag. 333; imprenta Nacional, Madrid

(24)-V.Herzen; “Guía-Formulario de Terapéutica”,7ªedición. Hijos de Espasa editores, Barcelona

(25)-W.Ebstein y J.Schwalbe;”Tratado de Medicina Clínica”; segunda edición, tomo III; José Espasa e hijos editores, Barcelona

(26)-Hutchison y Sherren; “Indice de tratamiento”; año 1920; segunda edición; tomo II; pag.175. Manuel Marín editor, Barcelona

(27)-“Vademecum Internacional”; año 1959; primera edición; ediciones Daimon, Madrid, Barcelona

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