HISTORIA DEL MEDICAMENTO

 

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Martes Mayo 23, 2017

 

Autor: Doctor Javier Salas Puig (Director del Servicio de Epilepsia del Hospital Val d´Hebrón de Barcelona)

 

 

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(Este artículo forma parte de su discurso de ingreso como Académico de la Real Academia de Medicina de Asturias) 

La epilepsia en el siglo XIX.- En el siglo de la ciencia ocurren varios hechos importantes: avances en la anatomía gracias a la microscopía, a los rayos X, a la medida de los fenómenos biológicos, al inicio de la electrofisiología, a la consideración del laboratorio como lugar de la ciencia, al desarrollo de la localización cerebral con los trabajos iniciales de Paul Broca, al perfeccionamiento de la clínica, sobre todo por Charcot y los trabajos de Gowers. Además se crearán departamentos y hospitales para enfermos neurológicos y psiquiátricos en los que se atenderán pacientes epilépticos. Sirvan como ejemplo Queen Square en Londres y la Salpetriére en París.

John Huglings Jackson (1834-1911) estudiará en el Queen Square un buen número de pacientes epilépticos. Describió con detalle la epilepsia focal que Charcot denominará Jacksoniana. Estudió lo que denominó “foco epileptógeno” que dependía de lesiones capaces de descargar (discharing lesions) y lesiones destructivas (destroying lesions) responsables de la parálisis postcrítica. La mayoría de los conceptos de Jackson permanecen actuales. “Una convulsión es un síntoma e implica que existe  una descarga ocasional, excesiva y desordenada del tejido nerviosos sobre el músculo”. Para Jackson existen causas orgánicas y causas funcionales o genuinas. El aura epiléptica no es sino el inicio de una crisis. Estos nuevos conceptos permitirán llevar a cabo la primera intervención quirúrgica realizada por Victor Horsley en 1886 en un paciente joven traumatizado con hundimiento craneal y crisis incontroladas.

El siglo XIX termina con descripciones anatomopatológicas como la atrofia y la esclerosis del asta de Ammón.

También a finales de siglo tiene lugar la aplicación de los bromuros como tratamiento antiepiléptico por locockparte de Locock.

La epilepsia en el siglo XX.- El siglo XX empieza con la definición nosológica de las enfermedades producida por el desarrollo del método anatomoclínico de Kraepelin, el conocimiento histológico de Cajal y Golgi. A principios de siglo, Foester distinguía la epilepsia genuina o esencial y diversos tipos de epilepsia debida a problemas congénitos, tumorales, heredodegenerativos,…

Hans Berger (1873-1941) realiza en 1929 el primer electroencefalograma analizando la actividad cerebral de su hijo Klaus y registra por primera vez el ritmo alfa. Años más tarde se pueden registrar las descargas neuronales durante la crisis de pequeño mal. En Boston, los Gibbs son capaces de registrar diferentes tipos de trazados y junto con Lennox llegan a distinguir varios tipos de crisis: Petit Mal, Grand Mal, Lóbulo temporal, Autonómica e inclasificable.

En Montreal merced a Jasper y sobre todo a Penfield se llega a manejar las diferentes funciones cerebrales, sobre todo motoras y sensitivas mediante la estimulación eléctrica.

En Europa es Henri Gastaut en Marsella quien crea la escuela de epileptología que se mantuvo vigente hasta mediados de los 80. Es allí, junto con alguno de sus colaboradores, como Joseph Roger, Charlotte Dravet, Michelle Bureau, Annette Beaumanoir, Henri Regis y posteriormente con Carlo Alberto Tassinari, donde se establecen las bases de la clasificación de las crisis epilépticas, teniendo en cuenta tanto los aspectos clínicos como los registros EEG durante las crisis. La primera clasificación de la crisis, liderada por Gastaut, fue aceptada en 1964 y posteriormente fue modificada hasta la última, todavía vigente de 1981. La escuela de Marsella formó a un buen número de epileptólogos que desarrollaron, a su vez, escuela en Italia, sobre todo Bologna, Verona y Milán. Los aspectos electroclínicos permitieron en las décadas siguientes el desarrollo de los denominados síndromes epilépticos, cuya clasificación, todavía vigente, fue aceptada en 1989. Las contribuciones de Gastaut y sus discípulos jacksonfueron de vital importancia  y se desarrollaron tanto en el hospital de la Timône, como en el Centre Saint Paul. Se describieron las características electroclínicas del denominado síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome HHE (hemiconvulsión-hemiplejía-epilepsia), se caracterizaron los diferentes tipos de estados de mal y años más tarde se describió la epilepsia focal idiopática occipital. Gastaut dispuso en la década de los 70 una de las primeras tomografías axiales computadorizadas (TAC) de Europa y publicó los hallazgos de la TAC craneal en diferentes tipos de epilepsia. Suya fue también la idea de la edad-dependencia de varios síntomas epilépticos. También describió de forma magistral las epilepsias de personajes célebres como Flaubert y Doctoiewski. En fin, durante los coloquios de Marsella fue capaz de enseñar sus conocimientos y determinar las bases de la epileptología moderna.

En el centro Saint Paul tanto Joseph Roger como sus colaboradores, sobre todo Charlotte Dravet y Michele Bureau describieron varios síndromes epilépticos como la epilepsia mioclónica benigna del lactante, la epilepsia mioclónica severa de la infancia (recientemente denominada síndrome de Dravet), la epilepsia con ausencias mioclónicas (descrita por Carlo Alberto Tassinari en la época en la que trabajaba en el Saint Paul) y el síndrome de punta-onda contínua durante el sueño, también descrita por Tassinari.

En España, fueron sobre todo Antonio Subirana y Luis Oller Daurella quienes supieron trasmitir y aplicar las enseñanzas de la escuela marsellesa. Los coloquios de epilepsia de Barcelona de los Oller en los 70 y en los 80, fueron una fuente importante de docencia en el campo de la epileptología.

En cuanto al tratamiento, a lo largo de los siglos se utilizaron diferentes sustancias de lo más variopinto. Siguiendo la frase del neurólogo Sieveking, a mediados del siglo XIX: “No hay prácticamente ninguna sustancia que pueda ser ingerida por el hombre que no se haya utilizado como tratamiento para la epilepsia”. En 1857 en una sesión de la Real Academia de Medicina y Cirugía celebrada en Londres, Sieveking presentó los resultados del tratamiento en 52 pacientes epilépticos, con digital, antimonio y nitrato de plata. Charles Locock, obstetra de la familia Real Británica, actuaba de moderador y comentó que en su experiencia el tratamiento con bromuro potásico había demostrado su eficacia en 14 ó 15 pacientes con la denominada epilepsia histérica, la cual ocurría en los días de la menstruación. A partir de aquel momento se empezaron a utilizar los bromuros. La utilización del bromuro potásico fue masiva y Gowers señaló que en el Queen Square se consumían 2,5 toneladas al año. Alfred Hauptmann utilizó los barbitúricos (llamados así, ya que se descubrieron como hipnótico el día 4 de diciembre de 1864, día de santa Bárbara) como antiepilépticos en 1912. Empleó fenobarbitalWilliam Richard Gowers alcanzando dosis de 300-400 mg. al día, inicialmente como tranquilizante en epilépticos institucionalizados, observando que no solo se tranquilizaban, sino que tenían menos ataques. Al finalizar la primera guerra mundial, el fenobarbital se había convertido en el sustituto de los bromuros como tratamiento de elección en la epilepsia.

 En 1937 Putnam, Merrith y Schwab experimentaron en gatos el efecto del difenilhidantoinato sódico y demostraron una eficacia superior a todos los anticonvulsionantes ensayados. Con el mismo método experimental se probó la eficacia de otros derivados de la fenitoína (etotoína, mefenitoína) y etosuximida las cuales tenían mayor edicacia en el modelo experimental químico (inyección de un agente convulsionante como pentilentetrazol) que en el modelo de electroshock.

En 1954 se descubrió la carbamacepina y demostró su eficacia en modelos experimentales y rápidamente en pacientes epilépticos. De forma prácticamente simultánea mostró su eficacia en trastornos psiquiátricos y en la neuralgia del trigémino. En los años 50 se sintetizaron las benzodiacepinas. A lo largo de los años se llegan a ensayar hasta 3000 compuestos benzodiacepínicos, de los cuales llegan a comercializarse 25. Sin embargo, los más utilizados como antiepilépticos son diacepam, clonacepam, clobazapam y loracepam.

En 1973 se empieza a utilizar como antiepiléptico el ácido valproico  durante muchas décadas utilizado como disolvente. Como curiosidad, este ácido demostró su eficacia como antiepiléptico al observarse en 1961, en Grenoble (Francia) que diferentes sustancias probadas como anticonvulsivas  en experimentos mostraban una misma eficacia, por otra parte sobresaliente, lo cual hizo pensar que en realidad la sustancia eficaz era el disolvente. Esta casualidad hizo descubrir al que probablemente, todavía en nuestros días,  es el fármaco antiepiléptico más eficaz, sobre todo en el grupo de las epilepsias con crisis generalizadas.

En la década de los 80 se diseñó un plan estratégico en Estados Unidos con la finalidad de sintetizar nuevos fármacos antiepilépticos debido al hecho de que a pesar de los fármacos disponibles, hoy denominados clásicos, existía un buen número de pacientes con crisis farmacorresistentes.  La idea además, era diseñar fármacos  con mecanismo de acción conocido. Con esta idea, el primer nuevo fármaco antiepiléptico fue la vigabatrina, con un mecanismo de acción único, inhibidor de la enzima degradadora de GABA. Este fármaco permitía una mayor cantidad de neurotransmisor inhibidor y por tanto su efecto antiepiléptico se explicaba perfectamente por su mecanismo de acción. Con este fármaco se realizaron numerosos estudios con un método novedoso y se puso de manifiesto la necesidad de realizar estudios doble ciego comparando la eficacia gastautdel nuevo fármaco con la eficacia de fármacos como carbamacepina, fenitoína y ácido valproico.  Numerosos pacientes se beneficiaron del tratamiento con vigabatrina y muchos quedaron sin crisis por primera vez. Sin embargo, años más tarde se empezaron a reportar trastornos visuales del tipo de reducción concéntrica del campo visual, que en poco tiempo se demostraron eran efecto adverso de la vigabatrina. Este hecho supuso por un lado la necesidad del seguimiento detallado de los pacientes sometidos al tratamiento con los denominados nuevos fármacos y por otro lado, la absoluta necesidad de estudiar efectos adversos incluso impensables. En los años siguientes aparecieron nuevos fármacos de diseño con una eficacia anticonvulsiva probada en modelos experimentales y con un perfil de efectos adversos menos graves que los de los fármacos clásicos. Lamotrigina, gabapentina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, oxcarbacepina, pregabalina, zonisamida se incorporan a los nuevos fármacos. Otros, como felbamato, tuvieron un perfil de efectos adversos intolerable para los conocimientos y exigencias de finales del siglo XX y prácticamente no se utilizan.

El tratamiento quirúrgico de determinados tipos de epilepsias tuvo un nuevo auge en el último tercio del siglo XX. Por un lado la aparición de las técnicas de neuroimagen como la TAC craneal y sobre todo la resonancia magnética y por otro lado el desarrollo de la electroencefalografía con la posibilidad de realizar estudios prolongados con monitorización del paciente con video y con EGG simultáneo, registrando en pocos días varias crisis epilépticas, así como el desarrollo de la anestesia neuroquirúrgica y fármacos antiepilépticos por vía intravenosa, favorecieron la aplicación de la cirugía resectiva en determinadas epilepsias. La más paradigmática, la epilepsia focal debida a una esclerosis medial temporal que se demostró como la causa más frecuente de epilepsia focal farmacorresistente. Tanto en Montreal con Penfield y Jasper, como en París con Talairach y Bancaud, y posteriormente en Estados Unidos ( Los Angeles, Cleveland, Chicago), los resultados del tratamiento quirúrgico fueron satisfactorios y aporoximadamente el 80% de los pacientes intervenidos con una lesión en el lóbulo temporal, quedaban libres de crisis. A finales del siglo XX a pesar de la demostración de la fisiopatogenia de la epilepsia, el estigma personal y social del paciente epiléptico quedaba patente en diferentes encuestas, tanto referidas a la población general, como alennox los propios médicos, donde se demostraba un absoluto desconocimiento de la epilepsia, el temor a los pacientes con epilepsia y la necesidad de ocultar la enfermedad para no sufrir el rechazo social.

Además de las diferentes sociedades científicas, como la Liga Internacional Contra la Epilepsia, creada en 1909, se formaron sociedades dedicadas a los aspectos sociales, como el Bureau Internacional. En la última década del siglo, tuvo lugar una campaña denominada “Salir de las sombras”, con la finalidad de dar a conocer la epilepsia y tomar medidas dirigidas a una integración social y laboral de la mayoría de los pacientes epilépticos. Por otra parte, tanto la Liga Internacional, como el Bureau, tenían y siguen teniendo como finalidad dar a conocer la epilepsia en países subdesarrollados.

También a finales del siglo XX se creó en Europa (Escuela Europea de Epilepsia) con la finalidad de enseñar y trasmitir los conocimientos de la epileptología a todos los países europeos, sobre todo a los menos desarrollados y se publicó el libro blanco de la epilepsia que se presentó en el Parlamento Europeo.

La epilepsia en el siglo XXI.- En los primeros años de este siglo se han producido avances importantes. El desarrollo de la resonancia magnética con aparatos de mayor potencia, que posibilitan ver lesiones corticales como causa frecuente de la epilepsia, fundamentalmente trastornos del desarrollo cortical. Los avances de la genética han permitido la identificación de nuevos síndromes, como las crisis febriles plus, la epilepsia mioclónica familiar y diferentes epilepsias focales, así como la identificación de factores de farmacorresistencia genéticamente determinados, debidos a polimorfismos en los genes de las proteínas transportadoras de fármacos. El desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos, algunos con mecanismos de acción novedosos como levetiracetam. La mejora en las técnicas quirúrgicas y el desarrollo de la estimulación eléctrica, tanto del nervio vago, como sobretodo, de diferentes áreas cerebrales como el tratamiento de las epilepsias farmacorresistentes. La aplicación de radiocirugía en el caso de la esclerosis medial temporal y diferentes tipos de displasia.

El siglo XXI también ha servido para tener en consideración, no solamente la crisis como manifestación y problema principal de los pacientes epilépticos, sino además los aspectos neuropsicológicos. El estudio de la memoria, del lenguaje y de las funciones ejecutivas son una parte importante del estudio de la epilepsia y no solo en los pacientes candidatos a tratamiento quirúrgico. En este sentido el desarrollo de la resonancia magnética funcional, de la tomografía por emisión positrones (PET) y de la magnetoencefalografía, están aportando conceptos hasta ahora desconocidos.

Los resultados del tratamiento farmacológico en diferentes estudios publicados en este siglo, ponen de manifiesto que aproximadamente el 75 % de los pacientes pueden verse libres de crisis, la mayoría de ellos siguiendo un tratamiento con un solo fármaco, por lo que en muchos casos, la enfermedad considerada sagrada a lo largo de los siglos, se comporta como una enfermedad controlable o curable en la mayoría.

Finalmente, existe un esfuerzo por intentar que la epilepsia no sea una enfermedad horrible ni vergonzante y se está logrando poco a poco una mejoría en el conocimiento de la epilepsia a nivel de los médicos y de la población general.

 

 

 

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